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近年來(lái)，ADC藥物研發(fā)火熱，不少國(guó)內(nèi)外藥企布局ADC賽道，以期在該領(lǐng)域分一杯羹?？贵w偶聯(lián)藥物（Antibody–Drug Conjugates，ADC）由靶向特異性抗原的單克隆抗體藥物和小分子細(xì)胞毒藥物通過(guò)連接子偶聯(lián)而成，兼具傳統(tǒng)小分子化療的強(qiáng)大殺傷效應(yīng)及抗體藥物的腫瘤靶向性。從聚焦的疾病領(lǐng)域來(lái)看，ADC 藥物集中度非常高，主要集中在腫瘤領(lǐng)域。 其實(shí)首個(gè)ADC藥物是2000年獲批上市，后續(xù)ADC 在業(yè)界不溫不火，直到2019年與2020年，開(kāi)啟了ADC批準(zhǔn)的爆發(fā)期，F(xiàn)DA先后批準(zhǔn)了5個(gè) ADC藥物（Polivy、Padcev、Enhertu、Blenrep和Trodelvy），最近獲批的ADC是Akalux，于2021年1月在日本獲批上市。可見(jiàn)，ADC領(lǐng)域愈發(fā)火熱，競(jìng)爭(zhēng)也愈發(fā)激烈。 此次筆者就以 ADC 藥物為主題，從全球視野介紹 ADC 藥物的研發(fā)進(jìn)展，希望能給醫(yī)藥企業(yè)同仁帶來(lái)一些思考。 02 ADC藥物結(jié)構(gòu)及作用機(jī)制 圖1：ADC藥物結(jié)構(gòu)（左：示意圖。右：三大元件圖解） ADC作用機(jī)理簡(jiǎn)單明了，ADC藥物進(jìn)入體內(nèi)后，抗體部分與表達(dá)腫瘤抗原的靶細(xì)胞特異性結(jié)合，ADC藥物被腫瘤細(xì)胞內(nèi)吞后，進(jìn)入溶酶體進(jìn)行降解，小分子細(xì)胞毒藥物在胞內(nèi)以高效活性形式被足量釋放，從而完成對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷。簡(jiǎn)單來(lái)說(shuō)，ADC 藥物進(jìn)入腫瘤細(xì)胞內(nèi)部后，破壞腫瘤細(xì)胞DNA，抑制腫瘤細(xì)胞分裂，殺死腫瘤細(xì)胞。 圖2：ADC藥物作用機(jī)理示意圖 1975年，雜交瘤技術(shù)問(wèn)世，開(kāi)創(chuàng)了抗體技術(shù)的新時(shí)代。第一個(gè)現(xiàn)代版的ADC才被報(bào)道。十年后抗體人源化技術(shù)的誕生，一舉解決了抗體制備以及純化問(wèn)題。伴隨著單抗藥物的發(fā)展，ADC也逐漸從概念轉(zhuǎn)化為現(xiàn)實(shí)。2000年第一代ADC藥物Mylotarg（gemtuzumab ozogamicin）獲批上市，成為了ADC領(lǐng)域第一個(gè)上市的藥物。 04ADC已上市藥物 其中，進(jìn)入中國(guó)市場(chǎng)的ADC藥物有2個(gè)，羅氏的Kadcyla（注射用恩美曲妥珠單抗）和Seagen/武田的Adcetris（維布妥昔單抗），分別于2020年1月、2020年5月獲得NMPA批準(zhǔn)上市。根據(jù)各個(gè)階段ADC的技術(shù)特點(diǎn)，業(yè)內(nèi)把ADC分為三代。以Mylotarg為代表的第一代ADC，脫靶毒性高，藥物效力低；以Adcetris和Kadcyla為代表的第二代ADC，臨床療效和安全性良好，但治療窗口窄；以Enhertu、Besponsa、Padcev等為代表的第三代ADC，提高了藥物的穩(wěn)定性和藥代動(dòng)力。第一代ADC 代表：Mylotarg，是全球首個(gè)上市的ADC藥物，也是獲得 FDA 加速批準(zhǔn)的所有新藥中第一個(gè)退市的藥物，同時(shí)又是第一個(gè)退市后又上市的 ADC 藥物。該藥原研公司為輝瑞，由靶向 CD33 的單抗與抗腫瘤抗生素卡奇霉素偶聯(lián)而成。2000年被FDA批準(zhǔn)用于治療急性粒細(xì)胞白血病，但由于致死性的細(xì)胞毒性，于2010年輝瑞收購(gòu)惠氏后主動(dòng)撤市對(duì)其進(jìn)行了一系列調(diào)整，尤其在“給藥方案”上進(jìn)行了優(yōu)化，降低一次性給藥劑量降低毒性（由 9mg/㎡降低至 3mg/㎡），隨后在2017年重新上市經(jīng)FDA批準(zhǔn)上市。第二代ADC 代表Adcetris， 是 Seattle Genetics 和千禧制藥（2008 年被武田收購(gòu)）合作開(kāi)發(fā)的ADC，由靶向CD30蛋白的一種單克隆抗體和一種微管破壞劑（單甲基auristatin E，MMAE）通過(guò)一種蛋白酶敏感的交聯(lián)劑偶聯(lián)而成，其獲批的適應(yīng)癥主要集中在“經(jīng)典霍奇金淋巴瘤”和“間變性大細(xì)胞淋巴瘤”。它是第一個(gè)特定用于間變性大細(xì)胞淋巴瘤的新藥，它還是過(guò)去近40 年以來(lái) FDA 批準(zhǔn)的第一個(gè)難治性霍奇金淋巴瘤的一線用藥，是重新定義CD30陽(yáng)性淋巴瘤治療的標(biāo)桿產(chǎn)品，該藥也于2020年5月在中國(guó)獲批上市。 第二代ADC 代表Kadcyla，研發(fā)公司是羅氏，是一種HER2靶向的抗體藥物結(jié)合物。2013年2月獲批上市后滿足了對(duì)一線治療耐藥的乳腺癌患者的治療需求，它是全球第一個(gè)獲批用于乳腺癌的 ADC，因此在已上市ADC藥物中表現(xiàn)較好。全球 ADC 藥物的開(kāi)發(fā)中，乳腺癌是所有實(shí)體瘤中研究的最多的腫瘤。該藥是中國(guó)批準(zhǔn)上市的首個(gè)抗體偶聯(lián)藥物，獲批適應(yīng)癥是接受了紫杉烷類聯(lián)合曲妥珠單抗為基礎(chǔ)的新輔助治療后仍殘存侵襲性病灶的HER2陽(yáng)性早期乳腺癌患者的輔助治療。 第三代ADC代表：Enhertu，盡管Kadcyla在乳腺癌上取得了不俗的表現(xiàn)，但胃癌和 NSLCL 均宣告失敗。而最有潛力彌補(bǔ)這個(gè)遺憾的，當(dāng)屬同類品種 Enhertu。Enhertu 原研公司為日本第一三共，是由曲妥珠單抗與依喜替康衍生物組成的ADC 藥物。II期臨床數(shù)據(jù)顯示，Enhertu 單藥使用的客觀緩解率（ORR）為 60.9%，疾病控制率達(dá) 97.3%。其臨床價(jià)值不言而喻。該藥在胃癌、結(jié)直腸癌、肺癌等多個(gè)癌癥的治療中展現(xiàn)非凡潛力。近期的Nature Reviews Drug Discovery-The oncology market for antibody-drug conjugates一文中預(yù)計(jì)2026年，目前已上市ADC的全球銷售額將超過(guò)164億美元；其中，Enhertu或?qū)⒁?2億美元成為銷量最高的ADC。而T-DM1銷售額將為23億美元。 05ADC申請(qǐng)上市藥物 值得注意的是，本土藥企榮昌生物的緯迪西妥單抗目前處于上市申請(qǐng)階段，這是中國(guó)第一個(gè)提交新藥上市申請(qǐng)的自主開(kāi)發(fā)的抗體-藥物偶聯(lián)物（ADC）。該藥也是同步開(kāi)展臨床試驗(yàn)數(shù)量最多的本土原研ADC，此次上市申請(qǐng)的適應(yīng)癥為HER2陽(yáng)性局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌。緯迪西妥單抗的特點(diǎn)是采用全新的、親和力更強(qiáng)、內(nèi)吞效果更好的抗體，并使用先進(jìn)的連接子和小分子毒素藥物，對(duì)腫瘤的殺傷效果更好。 公開(kāi)消息顯示，緯迪西妥單抗已進(jìn)行國(guó)外布局： 2018年9月，獲得美國(guó)FDA胃癌孤兒藥資格認(rèn)證； 2020年4月，獲得FDA HER2陽(yáng)性局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌Ⅱ期臨床許可； 2020年7月，取得FDA授予的快速通道審批資格； 榮昌生物的緯迪西妥單抗后續(xù)計(jì)劃將于2021年開(kāi)展多個(gè)適應(yīng)癥的Ⅱ/Ⅲ期臨床研究，涉及乳腺癌、胃癌、NSCLC、膽管癌等腫瘤領(lǐng)域。 06ADC臨床階段藥物 主要臨床藥物（部分）： 07ADC布局前十公司概況 最新數(shù)據(jù)顯示，從ADC布局上看，Seagen自研或與其他公司合作的ADC藥物管線最廣，共計(jì)35個(gè)藥物。羅氏排名第二，共計(jì)25個(gè)藥物。緊跟其后的，是吉利德，共計(jì)23個(gè)藥物。值得一提的是，2020年9月份，吉利德以收盤(pán)價(jià)格108%的溢價(jià)、每股88美元，總值210億美元收購(gòu)了ADC公司Immunomedics，引發(fā)了業(yè)內(nèi)的高度關(guān)注和矚目，亦可見(jiàn)吉利德布局ADC的雄心。 08后記 現(xiàn)在ADC行業(yè)很熱，國(guó)內(nèi)外藥企紛紛布局該賽道，就像幾年前的PD-1，PD-L1一樣，ADC被譽(yù)為腫瘤治療領(lǐng)域的明日之星。但是，我們做研發(fā)的企業(yè)要沉靜思考，ADC分子復(fù)雜，所需投入遠(yuǎn)比一般的抗體分子要大。設(shè)計(jì)一款A(yù)DC藥物，需要考慮藥效、毒性與抗體、連接子、毒素、連接方式等因素，其中一個(gè)重要挑戰(zhàn)是平衡藥效和毒副作用，選擇何種抗體和毒性藥物可以在抑制副作用的同時(shí)保證效果擴(kuò)大治療窗口是急需考慮和解決的問(wèn)題。從研發(fā)的角度，扎堆適應(yīng)癥跟跑的價(jià)值有限，致力于ADC布局的企業(yè)，后續(xù)可以在連接子、毒素、靶點(diǎn)等方面尋求差異化突破。樂(lè)于見(jiàn)聞的是，隨著中國(guó)創(chuàng)新能力的提高，國(guó)內(nèi)企業(yè)在 ADC 藥物研發(fā)上也迅速跟進(jìn)。其中榮昌生物的緯迪西妥單抗（RC48）已經(jīng)于2020年8月獲得CDE上市申請(qǐng)正式受理，是國(guó)內(nèi)進(jìn)展最快的自主研發(fā) ADC 藥物，該藥也在美國(guó)獲得快速通道審批資格。此外，國(guó)內(nèi)企業(yè)有二十多種處于不同階段臨床試驗(yàn)中的ADC藥物正在開(kāi)發(fā)中，包括恒瑞、科倫等多個(gè)公司。讓我們共同期待中國(guó)藥企能夠研究出具有突破性、差異化和高臨床價(jià)值的ADC藥物，在國(guó)際舞臺(tái)上顯示中國(guó)研發(fā)的魅力與精彩。 版權(quán)歸屬原作者所有！若涉及版權(quán)問(wèn)題，敬請(qǐng)?jiān)髡呗?lián)系我刪除！ 參考： NMPA/CDE； 藥融云數(shù)據(jù)，www.pharnexcloud.com； FDA/EMA； 相關(guān)公司公開(kāi)披露； Nature Reviews Drug Discovery. The oncology market for antibody-drug conjugates. 2021， Protein & Cell. Antibody-drug conjugates: recent advances in conjugation and linker chemistries； International journal of molecular sciences. HER2 Directed Antibody-Drug-Conjugates beyond T-DM1 in Breast Cancer 中金.ADC藥物蓄勢(shì)待發(fā)，有望引領(lǐng)下一個(gè)十年的新藥研發(fā) 科睿唯安.2020全球ADC藥物研發(fā)報(bào)告 IT桔子.2020年全球 ADC抗體偶聯(lián)藥物行業(yè)淺析 CCI、CDI等； https://mp.weixin.qq.com/s/SLwMmTF_p4ziNR29CmP83g；等等。
